Matrix ar

الشيخوخة ومستقبلات RAGE

غليكاتيون هو مزيج من السكريات مع البروتينات ، مما أدى إلى البروتينات فقدان وظائف. يحدث طوال الحياة وهو رد فعل لا رجعة فيه. تسمى البروتينات المرتبطة بإحكام بالكربوهيدرات بالمنتجات النهائية للغليكاتيون (العمر) وهي نفسها جزيئات ضارة تساهم في عدد من الأمراض المرتبطة بالعمر ، بما في ذلك تصلب الشرايين والسكري ومرض الزهايمر والفشل الكلوي. تساهم الأعمار بشكل كبير في شيخوخة الجلد ، مما يؤدي إلى فقدان المرونة والتجاعيد والبقع العمرية.


يحدث حدوث العمر بسبب الوجود المستمر للسكريات المختلفة في الدم )على سبيل المثال ، الجلوكوز والفركتوز واللاكتوز(، والتي تسبب عمليات السكر في أنسجة الجسم.


الاستهلاك النشط للسكريات مع الطعام يسرع من تكوين العمر. في الوقت نفسه ، تحتوي بعض المنتجات الغذائية على العمر في شكله النهائي. يتم تشكيلها نتيجة المعالجة الحرارية للأغذية (فوق 120 C ج): عند القلي أو الخبز. قشرة على الخبز أو الكباب هو العمر. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن توليد الأعمار من الأشعة فوق البنفسجية )خاصة في الجلد) ودخان التبغ.


يتم تنفيذ الآثار السلبية للعوامل الجوية العمرية بطريقتين رئيسيتين. أولاً ، تشكل روابط متقاطعة بين الجزيئات طويلة العمر ، والتي تم وصفها بالتفصيل في قسم " شيخوخة المصفوفة والجليكشن". ثانيًا ، يتفاعلون مع مستقبلهم الرئيسي الموجود على سطح الخلية – RAGE

 

(مستقبلات للمنتجات النهائية غليكاتيون المتقدمة) ، مما اثار سلسلة داخل الخلايا من الأحداث التي تؤدي إلى تفعيل عدد من الجينات الالتهاب.

 

مستقبلات RAGE

تنتمي مستقبلات RAGE إلى عائلة الغلوبولين المناعي. يتم تنشيطها بواسطة AGE ، وكذلك الأميلويد ومنتجات موت الخلايا. لوحظ أعلى محتوى من مستقبلات RAGE في الرئتين ؛ بالإضافة إلى ذلك ، يتم توزيعها على نطاق واسع في الأنسجة الدهنية وتشارك في تنظيم إشارات الأنسولين. هناك فرضية مفادها أن الدور الأصلي لمستقبلات الإنسان RAGE كان مرتبطًا بتكوين نمط ظاهري اقتصادي مع زيادة الدهون المتسارعة ، مما أنقذنا من الجوع.


من المعروف الآن أن الاحتدام متورط في جميع الحالات المرتبطة بالعمر تقريبا ، بما في ذلك كلا النوعين من مرض السكري ، وأمراض الكلى المزمنة ، وأمراض القلب والأوعية الدموية ، والسرطان ، ومرض الزهايمر وباركنسون. واستجابة لربط مستقبلات RAGE ، يتم تنشيط عامل النسخ نف-كيلوبايت ، والذي "يتحول" (يطلق التعبير) لعدد من الجينات المرتبطة بالالتهاب. بالإضافة إلى ذلك ، فإنه ينشط الغضب ، مما يعزز الالتهاب في حلقة ردود الفعل الإيجابية. تفعيل الغضب يؤدي أيضا إلى الجيل السريع من أنواع الأكسجين التفاعلية

Reactive Oxygen Species (ROS) (ROS).



الشكل 1. مستقبلات RAGE ، بروابطها (الجزيئات التي تنشطها) ومسارات الإشارات الرئيسية.


توجد مستقبلات RAGE في أجسامنا في شكلين: الغشاء المرتبط بالغشاء والسراب القابل للذوبان. وهي تختلف في الهيكل: مراج لديها ثلاثة مجالات ، في حين سراج يحتوي على واحد فقط ، المجال خارج الخلية.

شكل RAGE القابل للذوبان

من المعروف أنه استجابة لربط مستقبلات RAGE بالمنتجات النهائية للغليكاتيون ، تبدأ الخلايا في إنتاج شكل قابل للذوبان-سراج. لذلك ، فهو بمثابة علامة حيوية للالتهاب الناجم عن العمر. كما أنها قادرة على التنافس على ربط العمر بمستقبلات RAGE على أسطح الغشاء وبالتالي إبطاء عملية الالتهاب. في هذا الصدد ، يتم استخدام سراج كأساس لتطوير العوامل المضادة للالتهابات. على سبيل المثال ، طور باحثون يابانيون "مصائد" بروتينية هجينة للعمر ، تتكون من منطقة من مستقبلات RAGE تربط العمر وبروتين يشبه الإيلاستين.

هذه المنتجات المهندسة بالبروتين لها بالفعل مستقبل مثل الأدوية المضادة للالتهابات والتئام الجروح والوقاية من الجراثيم.

لنفس الغرض ، يمكنك استخدام عوامل غير بروتينية ذات وزن جزيئي أقل. على سبيل المثال ، أبتامرات الحمض النووي هي قلة النوكليوتيدات التي تهدف إلى منع مستقبلات RAGE التي تربط بروتينات المصفوفة بالعمر. ومن المقرر أن تستخدم لاستعادة الأجهزة التالفة بسبب غليكاتيون.


تم العثور على القدرة على منع مستقبلات RAGE في بعض الأحماض الأمينية التي تم إنشاؤها بشكل مصطنع ، في الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة ، وحمض الشيبوليك ، والكيرسيتين ، وجزيء غلي-230. العيب الرئيسي لهذه الجزيئات هو أنه في التركيزات المنخفضة ، تكون حاصرات العمر غير فعالة ، وفي التركيزات العالية ، تكون سامة. ومع ذلك ، يمكن تغيير النظام عن طريق اختيار حاصرات عمرية جديدة وأكثر فعالية وأمانا.