غليكاتيون هو مزيج من السكريات مع البروتينات ، مما يؤدي إلى فقدان البروتينات لوظائفها. يحدث طوال الحياة وهو رد فعل لا رجعة فيه. وتسمى البروتينات التي ترتبط ارتباطا وثيقا الكربوهيدرات المنتجات النهائية من غليكاتيون (المنتجات النهائية غليكاتيون المتقدمة) وهي نفسها جزيئات ضارة التي تسهم في عدد من الأمراض المرتبطة بالعمر ، بما في ذلك تصلب الشرايين والسكري ومرض الزهايمر والفشل الكلوي. تساهم المنتجات النهائية المتقدمة للجليكاتيون بشكل كبير في شيخوخة الجلد ، مما يؤدي إلى فقدان المرونة والتجاعيد والبقع العمرية.
تحدث المنتجات النهائيه للغلوزه بسبب الوجود المستمر للسكريات المختلفة في الدم (على سبيل المثال ، الجلوكوز والفركتوز واللاكتوز) ، والتي تسبب عمليات الجلوكوز في أنسجة الجسم.
يؤدي الاستهلاك النشط للسكريات مع الطعام الي تسريع تكوين المنتجات النهائيه للغلوزه .في الوقت نفسه تحتوي بعض المنتجات الغذائيه علي المنتجات النهائيه للغلوزه في شكلها النهائي . تتشكل نتيجة المعالجة الحرارية للأغذية (فوق 120 درجة مئوية): عند القلي أو الخبز. قشرة الخبز أو الكباب هي المنتجات النهائيه للغلوزه. بالإضافة إلى ذلك ،يمكن ان تتولد المنتجات النهائيه للغلوزه من الاشعه فوق البنفسجيه (خاصة في الجلد) ودخان التبغ.
يتم تنفيذ الآثار السلبية للمنتجات النهائية المتقدمة للغليكاتيون بطريقتين رئيسيتين. أولا ، تشكل روابط متقاطعة بين الجزيئات طويلة العمر ، والتي تم وصفها بالتفصيل في قسم "شيخوخة المصفوفة والجليكاتيون". ثانيا ، يتفاعلون مع مستقبلهم الرئيسي الموجود على سطح الخلية— (مستقبلات للمنتجات النهائية المتقدمة للغليكاتيون) ، مما يؤدي إلى سلسلة من الأحداث داخل الخلايا تؤدي إلى تنشيط عدد من جينات الالتهاب.
مستقبلات RAGE
مستقبلات للمنتجات النهائية غليكاتيون المتقدمة تنتمي إلى عائلة الغلوبولين المناعي. يتم تنشيطها من قبل المنتجات النهائية غليكاتيون المتقدمة ، وكذلك الأميلويد ومنتجات موت الخلايا. لوحظ أعلى محتوى لمستقبلات المنتجات النهائية المتقدمة في الرئتين ؛ بالإضافة إلى ذلك ، يتم توزيعها على نطاق واسع في الأنسجة الدهنية وتشارك في تنظيم إشارات الأنسولين. هناك فرضية مفادها أن الدور الأصلي لمستقبلات البشر للمنتجات النهائية المتقدمة للجليكاتيون كان مرتبطا بتكوين نمط ظاهري اقتصادي مع مكاسب دهنية متسارعة ، مما أنقذنا من الجوع.
من المعروف الآن أن مستقبلات المنتجات النهائية للجليكاتيون المتقدمة تشارك في جميع الحالات المرتبطة بالعمر تقريبا ، بما في ذلك كلا النوعين من مرض السكري وأمراض الكلى المزمنة وأمراض القلب والأوعية الدموية والسرطان ومرض الزهايمر وباركنسون. استجابة لربط مستقبلات للمنتجات النهائية غليكاتيون المتقدمة ، يتم تنشيط عامل النسخ نف-كب ، الذي "يتحول" (يطلق التعبير) من عدد من الجينات المرتبطة الالتهاب. وبالإضافة إلى ذلك ، فإنه ينشط كذلك مستقبلات للمنتجات النهائية غليكاتيون المتقدمة ، وتعزيز الالتهاب في حلقة ردود الفعل الإيجابية. يؤدي مستقبلات تنشيط المنتجات النهائية للجليكاتيون المتقدم أيضا إلى التوليد السريع للأكسجين التفاعلي الأنواع (أنواع الأكسجين التفاعلية).
الشكل 1. مستقبلات RAGE وروابطها (الجزيئات التي تنشطها) ومسارات الإشارات الرئيسية.
توجد مستقبلات RAGE في أجسامنا في شكلين: mRAGE مرتبط بغشاء و sRAGE قابل للذوبان. وهي تختلف في البنية: تحتوي mRAGE على ثلاثة مجالات ، بينما تحتوي sRAGE على مجال واحد خارج الخلية.
شكل RAGE القابل للذوبان
مستقبلات قابلة للذوبان لنموذج المنتجات النهائية المتقدمة
من المعروف أنه استجابةً لارتباط مستقبلات المنتجات النهائية غليكاتيون المتقدمة( (RAGEبالمنتجات النهائية للجليكشن(الغلوزه) ، تبدأ الخلايا في إنتاج شكل قابل للذوبان – sRAGE .لذلك ، فهو بمثابة علامة بيولوجية للالتهاب الناجم عن AGE. كما أنه قادر على التنافس على ربط AGE بمستقبل RAGE على أسطح الأغشية وبالتالي إبطاء عملية الالتهاب. في هذا الصدد ، يتم استخدام sRAGE كأساس لتطوير العوامل المضادة للالتهابات. على سبيل المثال ، طور باحثون يابانيون "مصائد" بروتينية هجينة لـ AGE ، تتكون من منطقة من مستقبلات RAGE التي تربط AGE وبروتين شبيه بالإيلاستين.
هذه المنتجات المهندسة بالبروتين لها بالفعل مستقبل مثل الأدوية المضادة للالتهابات والتئام الجروح والوقاية من الشيخوخة.
لنفس الغرض ، يمكنك استخدام عوامل غير بروتينية ذات وزن جزيئي أقل. على سبيل المثال ، أبتامرز الحمض النووي هي قليل النوكليوتيدات تهدف إلى منع مستقبلات لمستقبلات المنتجات النهائية المتقدمة للجليكاتيون التي تربط بروتينات المصفوفة بالمنتجات النهائية المتقدمة للجليكاتيون. من المخطط استخدامها لاستعادة الأعضاء التالفة بسبب الجليكاتيون.
تم العثور على القدرة على منع مستقبلات لمستقبلات المنتجات النهائية غليكاتيون المتقدمة في بعض الأحماض الأمينية التي تم إنشاؤها بشكل مصطنع ، في الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة ديوتراتد ، حمض تشيبوليك ، كيرسيتين ، وجزيء غلي٢٣٠. العيب الرئيسي لهذه الجزيئات هو أنه في التركيزات المنخفضة ، تكون حاصرات المنتجات النهائية للجليكاتيون المتقدمة غير فعالة ، وفي التركيزات العالية ، تكون سامة. ومع ذلك ، يمكن تغيير النظام عن طريق اختيار حاصرات المنتجات النهائية المتقدمة الأكثر فعالية وأمانا.